만성골수성백혈병 (CML), imatinib(글리벡)

CML (만성골수성백혈병)

- philadelphia 염색체- t(9:22)을 가진 조혈모세포의 증식 -> 비정상 혈구세포(특히 백혈구, 혈소판)의 증식

- 9번염색체 & 22번 염색체가 translocation되고 -> BCL-ABL fusion protein 형성 -> tyrosine kinase 활성화로 CML로 진행함. // imatinib이 tyrosine kinase와 경쟁하여 활성도를 떨어뜨리는 작용을 함.

필라델피아 염색체 :  t(9:22) -> BCR/ABL단백 생성 -> tyrosine kinase 효소 활성화 -> CML발생

 

* 빈혈 + splenomegaly가 있을때 의심해 볼것

1. CML, CLL

2. PNH

3. myelofibrosis

4. autoimmune hemolytic anemia

5. 기타 : lymphoma, hairy cell leukemia..

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CML 증상

- 무증상이 많음 (30~50%), LUQ pain // 건강검진에서 우연히 진단되는 경우가 많음.

- splenomegaly, anemia(30%) // 주로 비장비대로 인해 복부불편감으로 발견됨.

- LAP감소, 혈소판증가(thrombocytosis, 거의항상있음), 백혈구증가(leukocytosis)

- basophilia, eosinophilia // lymphodenopathy(X), skin침범(X)

- 과립구증가,혈소판증가 -> 혈관 폐쇄로 인한 뇌졸증, 심근경색도 가능함.

 

CML 진단

1. PBS소견 -> grannulocyte(immature) 증가

말초혈액도말검사 : 백혈구와 혈소판이 많아지고.. 미성숙과립구도 많음.

2. 골수생검 -> hypercellularity, M/E ratio증가

3. 염색체검사 -> BCR-ABL fusion : t(9:22) -> philadelphia chr.-> 90%이상존재하며 확진

 

CML 치료

1. imatinib(글리벡-이마티닙)

- 부작용이 적고 효과도 좋은편임.

 

2. 동종 조혈모세포 이식

- 글리벡치료를 먼저하고 나서 치료실패 or 글리벡치료 할수없을 때 고려

 

3. leukostasis(백혈구울혈)

-> 증상 있을때만 leukapheresis(백혈구성분채집술 : 백혈구 제거) 시행

 

CML예후인자

1. 나이

2. 비장 크기

3. blast 수

4. 혈소판 수

5. cytogenetic clonal evolution

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CML의 3가지 type과 치료

1. Chronic phase (만성기)

- PBS 또는 BM에서 blast < 10%

* 증상 : 특별한 증상(X), 비장 비대, 간 비대, 복부팽만, 피로감, 식욕저하, 체중감소

 

--> 치료 : imatinib 표준용량(400mg)으로 시작

 

2. Accelerated phase (가속기)

- PBS 또는 BM에서 blast (10%~19%)

- basophil > 20%

- 치료해도 plt.(10만이하 or 100만이상), wbc증가, splenomegaly증가

- clonal evolution (+) -> trisomy 8

* 증상 : 백혈병세포가 골수 이외 조직 침범 -> 빈혈 및 급성 백혈병 유사한 증상 

 

--> 치료 : imatinib을 고용량(600mg) or 다른 TKI제제를 고려 -> 효과없으면 골수이식 고려

 

3. Blast crisis (급성기)

- PBS 또는 BM에서 blast > 20%

- extramedullary blast 증식 -> chloroma(녹색종) - 두개골에 침착

- BM : blast cluster(+), hyposegmented neutrophil(+)

- 2가지 종로 -> 1. myeloid crisis (더 많음) 2. lymphoid crisis (CTx.의 효과가 좋은편)

* 증상 : 가속기의 상태가 지속시.. 비장이 더 커지고, 백혈구로 인해 혈류 저하, 림프선 비대가 발생.

 

--> 치료 : induction CTx. + TKI제제(고용량 imatinib) -> 가능한 빨리 무조건 HSCT(동종 골수이식)진행.

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CML의 경과 :&nbsp; 만성기 -> 가속기 -> 급성기

Imatinib (글리벡)

 

imatinib(글리벡)으로 치료가능한 질환

1. CML (BCR/ABL)

2. hypereosinophilic syndrome (PDGFR)

3. GIST (c-kit)

imatinib -> tyrosine kinase와 경쟁하여 억제시킴.

 

imatinib 치료시 f/u

1. hematologic response

1) leukocyte < 1만

2) plt. < 45만

3) splenomegaly(-), immature cell(-)

 

2. cytogenetic response

- Ph.염색체 < 35% (PR상태) -> 치료유지.

 

3. molecular response

- BCR/ABL mRNA (3log이상 감소, 0.001%) -> 치료유지 // 실패시 용량을 높이거나 다른약 변경고려

-> alternative TKI 제제로 변경 (dosatinib 또는 nilotinib)

-> T315I 변이 있으면, ponatinib 또는 omacetaxine 또는 동종 HSCT

 

imatinib 치료 목표수치

- 3개월 -> Ph. 염색체 <35%, BCR/ABL<10%

- 6개월 -> Ph. 염색체 (0%), BCR/ABL<1%

- 12개월 -> Ph. 염색체 (0%), BCR/ABL<0.1%

 

imatinib 내성기전

1. gene amplicfication -> imatinib의 용량을 높이면 가능

2. kinase site mutation -> dasatinib 사용으로 극복가능. // T315I 변이시에는 극복(X)

3. multidrug exporter protein 발현증가

4. alternative signaling pathway

 

imatinib의 부작용

1. 골수억제

- ANC < 1000, plt.<5만 --> 중단 // 감량은 없음 -> 감량하면 오히려 내성증가.

- ANC > 1500, plt.>10만 --> 다시시작

 

2. 기타 부작용

- fluid retention(눈꺼풀부종), 구역/구토, 피부발진, 설사, 근육통 --> 보존적치료